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▲ 뷰티르산에 의한 당뇨병성 인지장애 회복 기전 당뇨병(고농도 포도당)은 장내미생물의 불균형을 초래하였고, 신경세포에서 p65-HDAC8 복합체 형성을 유도하여 Parkin 발현을 감소시켰다. Parkin의 발현 억제는 미토콘드리아 자가포식의 기능 부전을 유발하여 손상된 미토콘드리아가 축적됨으로써 신경세포 사멸 및 인지 장애를 발생시켰다. 뷰티르산은 p65-HDAC8 복합체 형성을 억제함으로써 Parkin 발현을 회복시켰다. 그 결과 뷰티르산은 당뇨병(고농도 포도당)으로 인한 신경세포 사멸을 억제하여 인지 장애를 완화하였다.
ⓒ 한호재 서울대 교수	관련사진보기

 
'당뇨병성 인지 장애'를 장내미생물로 예방하고 완화할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

이는 당뇨병 환자들에게서 일어나는 장내미생물 및 대사체 구성 변화와 인지 장애와의 상관관계를 밝히는 연구로 당뇨병성 인지 장애의 효과적인 예방 및 치료 전략 수립에 통찰력을 제공할 것으로 기대된다. 

한국연구재단(NRF, 이사장 이광복)은 19일 "한호재 서울대학교 교수 연구팀이 장내미생물 대사산물이자 미토콘드리아의 자가포식 작용을 돕는 뷰티르산(단쇄지방산 중 하나)에 의한 '미토콘드리아 자가포식' 기능 회복을 통해 당뇨병성 인지 장애를 예방·완화하는 기전을 규명했다"고 밝혔다. 

미토콘드리아 자가포식이란 손상된 미토콘드리아를 제거하여 세포 항상성과 정상 기능 유지에 중심적 역할을 한다.

한국연구재단은 "자가포식은 기능을 상실한 미토콘드리아 등 세포 소기관, 변성 단백질, 축적된 지방을 스스로 분해해 세포 내부 항상성과 세포 생리 기능을 유지하는 과정"이라며 "이 기능에 이상이 생기면 퇴행성 신경 질환, 당뇨병, 암 등의 질병이 생기는 것으로 학계에 보고돼왔다"고 설명했다. 

이어 "특히, 고혈당 환경에서 손상된 미토콘드리아를 제거하는 자가포식 기능의 장애는 신경세포 사멸을 유도함으로써 인지 장애를 유발하는 요인이 된다는 결과들이 보고되고 있다"면서 "하지만, 이에 대한 분자·세포적 측면에서의 기전 연구는 매우 미흡한 실정"이라고 짚었다. 

이에 한호재 교수 연구팀은 당뇨병 질환 모델 동물 및 세포를 활용하여 장내미생물 및 관련 대사산물의 변화를 조사해 당뇨병성 인지 장애 발생과의 상관관계를 밝히고자 했다. 
 

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▲ 뷰티르산에 의한 당뇨병성 미토콘드리아 자가포식 기능 부전 회복 기전 고농도 포도당에 의한 활성산소는 신경세포에서 p65 핵 내 이동을 통한 p65-HDAC8 복합체 형성을 유도하여 Parkin 발현을 감소시켰다. Parkin의 발현 감소는 미토콘드리아 자가포식을 억제하여 신경세포 사멸(세포자살) 및 인지 장애를 유발하였다. 뷰티르산은 p65-HDAC8 복합체 형성을 억제함으로써 Parkin 발현을 회복시켰다. 그 결과 뷰티르산은 고농도 포도당으로 인한 신경세포 사멸(세포자살)을 억제하여 인지 장애를 완화하였다.
ⓒ 한호재 서울대 교수	관련사진보기

 
우선 당뇨병 질환 모델 동물의 대변에서 장내미생물 구성 및 대사체를 분석한 결과, 단쇄지방산(장 내에 서식하고 있는 미생물이 생성하는 물질) 중 뷰티르산을 생산하는 장내미생물의 수와 혈장 뷰티르산의 농도가 유의성 있게 감소했다.

참고로, 단쇄지방산에는 뷰티르산, 아세트산, 프로피온산 등이 있으며, 장관세포의 면역반응을 조절하고 암 발생과 비만, 지질대사, 당뇨 등의 질병 개선 효과가 있다.

연구팀은 "이는 미토콘드리아의 자가포식 작용을 도와주는 뷰티르산이 제 기능을 하지 못해 손상된 미토콘드리아를 제거하지 못하게 되고, 이로 인해 신경세포가 사멸하면서 당뇨병성 인지 장애로 이어진다는 것을 의미한다"고 설명했다. 

연구팀이 실제로 뷰티르산을 당뇨병 질환 모델 동물에 투여한 결과 Parkin(PRKN 유전자에 의해 암호화되는 단백질로, 미토콘드리아 자가포식을 매개하는 효소) 발현이 증가하며 미토콘드리아 자가포식 과정이 정상화됐고, 이를 통해 당뇨병성 인지 장애가 완화됨을 확인할 수 있었다. 

한호재 교수는 "뷰티르산이 당뇨병성 인지 장애를 포함한 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료 물질로 활용될 수 있다는 새로운 기전을 제시했다"면서 "향후 대사성 질병에 기인한 뇌 질환을 예측, 진단, 나아가 예방 및 치료제로 활용할 수 있는 프리바이오틱스와 심바이오틱스 제제 개발 등 바이오산업 발전에 이바지할 것"이라고 말했다. 

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견후속연구)의 지원으로 수행됐으며, 연구성과는 세포생물학 분야 저명 국제학술지인 <오토파지(Autophagy)>에 3월 6일자로 온라인 게재됐다.